当代，中国长江沿岸。
　　船长高淳（秦昊 饰）在驾驶货船沿长江送货的途中，不断上岸寻找艳遇。但他逐渐发现，这些在不同的码头遇到的女人，好像是同一个人——安陆（辛芷蕾 饰）。只是随着航程的上溯，安陆时而温柔，时而疯狂，但是变得越来越年轻。高淳迷上了安陆，不断停船与她相会，也渐渐发现安陆出现的地点，都与一本未知作者的手写诗集有关。
　　但是船过三峡之后，安陆不再出现了。
　　高淳疯狂地寻找安陆，在诗集和航线图中，发现了安陆出现的规律。船上发生变故，但他不顾一切地独自一人驾驶货船，继续上溯长江，直到源头的雪山，终于发现了安陆的起源，和长江的秘密。

　　千年水妖仙仙为报书生常白山的救命之恩，发下誓言要陪伴书生常白山走过99道轮回；仙仙在长白山天池旁经营“仙仙客栈”苦守前世爱人，令人惋惜的是，每一道轮回都因“二货捉妖道士”燕小侠的频繁搅局而不得善终；在第99道轮回的时候，转过百世的常白山已成为一家百年参户老店的传人，带着兄弟二虎在长白山深山老林中挖人参的时候与仙仙、燕小侠再一次相遇，四人之间展开了一段又一段错综复杂的情感纠葛，一次次的误会让仙仙和常白山再一次分开……最后仙仙化作一缕青烟消失在人间。

　　乡村小医生杨逸机缘巧合之中卷入乔兰未婚夫大志暴毙的离奇案件。神秘的歌声，鲛人泣珠成泪的传说，怪异的玉梳将杨逸一步步引向神秘的河底，在案情逐渐明朗之际却屡屡遭到神秘力量的阻拦与破坏。杨逸无意之间得到神仙姐姐的指点，逐步解开谜团，拯救神仙姐姐，成为一代超级小郎中。

　　影片《除妖传》加入网络流行元素以外，更是怀揣致敬经典之心，以87版聊斋为故事背景，大话西游的演绎形式，配上倩女幽魂式的人物设定，基于经典的同时升华影片的整个内容，彰显致敬经典的情怀。