《京城81号2》取材自东方四大鬼宅之首的京城81号地宫真实故事。
　　民国末期，正逢乱世，京城军阀哗变，少帅张骘生（张智霖 饰）被逼迎娶大军阀之女纪金翠（钟欣潼 饰），随即府内怪事丛生，人心惶惶。不久后京城涌现大批“尸婴案”，一切矛头指向少帅原配夫人钮梦鹤（梅婷 饰），随后 钮梦鹤离奇失踪，一夜之间京城81号惨遭灭门，留下一座破败鬼宅。
　　百年后，文物修复师宋腾在修复古宅过程中挖出大量婴儿尸骨与诡异符咒，一桩桩血淋淋的旧事似乎要将所有人拉进深渊，前世今生的恩怨情仇都一一浮现，而地宫冤魂鬼门索命的故事也就此拉开……

　　剧作家肖克某天醒来，发现记忆全无。这时电话响起，电话那头的人告诉他，电脑里有视频，记录了他最近做的事。肖克打开电脑，里面果然有自己的记录。
　　原来，肖克为了写作需要，开始尾随陌生人，因此卷进了一宗错综复杂的杀人事件中。肖克深陷其中，面临着两难的处境，是为了朋友两肋插刀？还是为了爱人奋不顾身？然而一切已由不得他选择，因为他陷入的是一场螳螂扑蝉，黄雀在后的游戏中。