1949年的法国乡村，音乐家克莱门特（热拉尔·朱尼奥 饰）到了一间外号叫“塘低”的男子寄宿学校当助理教师。学校里的学生大部分都是难缠的问题儿童，体罚在这里司空见惯，学校的校长（弗朗索瓦·贝莱昂 饰）只顾自己的前途，残暴高压。
　　性格沉静的克莱门特尝试用自己的方法改善这种状况，他重新创作音乐作品，组织合唱团，决定用音乐的方法来打开学生们封闭的心灵。
　　然而，事情并不顺利，克莱门特发现学生皮埃尔·莫安琦（让-巴蒂斯特·莫尼耶 饰）拥有非同一般的音乐天赋，但是单亲家庭长大的他，性格异常敏感孤僻，怎样释放皮埃尔的音乐才能，让克莱门特头痛不已；同时，他与皮埃尔母亲的感情也渐渐微妙起来。

　　内向沉稳的约尔•巴瑞斯（金•凯瑞 饰）在一次聚会中认识了率真随性的克莱门汀•克罗斯基（凯特•温丝莱特 饰），二人成为情侣。和普通的情侣一样，他们的日子也在甜蜜和争吵中度过。
　　2004年情人节前夕，当约尔精心准备好礼物，为不久前一次争吵找到克莱门汀道歉时，他惊讶地发现，克莱门汀根本都不记得他了。原来冲动的克莱门汀受不了二人交往中争吵的痛苦，到“忘情诊所”，把关于约尔的记忆删除得一干二净。
　　约尔无法原谅克莱门汀的任性，也无法忍受失去她的痛苦，所以他也到了“忘情诊所”，请求医生霍华德博士（汤姆•维尔金森 饰）消除关于克莱门汀的记忆。
　　记忆清除程序开始启动，约尔在自己的记忆中游走，他发现和克莱斯汀一起度过的那些时光，无论是痛苦还是甜蜜，都弥足珍贵，他并不想忘记这个自己深爱的女人。但是，程序一旦启动就无法逆转，约尔只能想尽办法把克莱斯汀藏到记忆最深的地方，那些现实中克莱斯汀本来没有出现过的时间角落，以保存这份爱情……

　　身为北京世界公园民俗村的一名舞蹈演员，赵小桃（赵涛）对身边微缩的世界早已厌倦，渴望有天同也在民俗村做保安队长的男友成太生（成泰燊）一起坐飞机去看看外面真实的世界。前任男友的到访，令赵小桃想起她同成太生刻骨铭心的初遇以及目前两人过的平庸日子，明白昔日的理想早被粉碎，而刚结识的一见如故的俄罗斯姑娘安娜的突然离去，加深了她对现实生活意义的怀疑，认识到她和成太生对彼此的忠贞，是生活里所剩的唯有美好。
　　然而人心是最能琢磨的，成太生悄无声息地把心给了另一个即将去巴黎的女人，但他显然没有领会民俗村以外的现实世界里流行的情感游戏规则，只能黯然回归自己的卑微身份。

　　1966年，从新加坡返回香港想忘掉过去的周慕云（梁朝伟 饰）住进东方酒店的、同他曾经熟悉的数字2046只差一号的2047号房，开始了他的卖文生涯。眼前、曾经在他身边出现过的一个个女人（章子怡、王菲、张曼玉、刘嘉玲等 饰）经过他大脑的过影后，令他对时空产生疑惑，不但忘不了过去，一幕幕往事反而更加挥之不去。
　　为了与过去作更好的告别，他将生活的点点滴滴化为文字，写下小说《2046》（说只要搭上了前往2046的列车，人们就可以找回失去的记忆）。